Tras darse a conocer a través de las ondas de la emisora WKAQ y en anuncios de la empresa West Indies Advertising, pasó a ser vocalista en diversas formaciones de su isla natal, entre otras las orquestas de Mario Dumont, Ralph Sánchez, Armando Valdespí, Rafael Muñoz y Noro Morales, y en 1930 organizó el Cuarteto de Estrellas Boricuas.

En 1935, un contrato con la importante firma RCA le llevó a Nueva York, ciudad donde desarrolló una prolífica carrera artística como compositor e intérprete.

En 1940 formó su célebre Trío de Johnny Rodríguez, integrado por él mismo, el primer guitarra Lalo Martínez y el vocalista Manuel Jiménez.

En 1957 regresó a Puerto Rico donde posteriormente fundó un club nocturno, El Cotorrito, que alcanzó fama internacional por lo selecto del público que lo frecuentaba y la calidad de sus actuaciones.

Entre las canciones más conocidas de Johnny Rodríguez destacan Fichas Negras, tema con el que triunfó en toda Latinoamérica, y dos piezas compuestas por él mismo: la rumba Campana gancho y el bolero Divino amor.

Al incursionar como gestor de sus propios proyectos organizó el Cuarteto Estrellas Boricuas, el Trio Borinquén junto a Claudio Ferrer, y su propio conjunto con el que recorre buena parte de las Antillas, norte y Suramérica, en especial en Colombia, país donde establece un lazo de amistad con Antonio Toño Fuentes, quien en esa época tenía a Discos Fuentes como un proyecto en planos.

Cabe anotar que Johnny fue el primero en reunir a los dos Titos (Puente y Rodríguez) cuando ambos contaban con 17 años, actuando en Nueva York para el Stork Club cuando empezaba a brillar la figura de Noro Morales con la compañía del vocalista Rafael Rodríguez del Cuarteto Victoria. A partir de la década de los cincuenta aumentó la actividad con su propio trío dejando un sin número de registros discográficos.