En 1943 trabajó en el cabaret Montmartre con la orquesta del pianista y compositor René Touzet, y posteriormente con la orquesta Bellamar, dirigida por Armando Romeu, e integrada, entre otros, por Luis y Pucho Escalante, Gustavo Mas y Mario Romeu.

En 1944 viaja a México, y allí forma parte, como trompetista, de la orquesta del compositor mexicano Luis Arcaraz; después, formará su propia banda, con Raúl Stallworth, piano; Chilo Morán, Mario Contreras, Víctor Guzmán, César Molina y Rafael Jaimes (El Chino), trompeta; Tommy Rodríguez y Héctor Halal (El Árabe), saxofón; Leo Carrillo, contrabajo; Luis Vargas, batería; Roberto Namorado, tumbadora; Julio Vera, bongó. De regreso a La Habana, integra la orquesta del Cabaret Tropicana. También hizo orquestaciones para la Riverside, el pianista y compositor Ignacio Villa (Bola de Nieve) y para el cuarteto D’Aida.

En 1945 creó Los Raqueteros del Swing, siendo el director y trompeta; Roberto Sánchez Ferrer, clarinete; José Álvarez, piano; Rafael Mola, guitarra; Fausto García Rivera, drums, y Ana Menéndez, cantante.

Posteriormente fundó Los Beboppers, primer grupo de bop cubano, que se presentó en el Hotel Saratoga, integrado por Chico O’Farrill, director y trompeta; Edilberto Escrich (Eddy), saxofón alto; Gustavo Mas, saxofón tenor; Mario Romeu y René Urbino alternan en el piano; Kiki Hernández, contrabajo, y Daniel Pérez, batería. Con él grabaron (aunque no comercialmente), Bebo Valdés, pianista, y Guillermo Barreto, baterista.

Viaja a Europa con la orquesta Havana Cuban Boys, dirigida por el pianista Armando Oréfiche, con la que realiza una gira que comprende Bruselas, Milán, Estocolmo y París.

En 1947 dirige y hace las orquestaciones de la jazz-band del guitarrista Isidro Pérez (Isito), que actuó en el Cabaret Montmartre, y que integraban, entre otros, Mario Romeu, piano; Machado, batería; Pucho Escalante, trombón; Chombo Silva, saxofón tenor; Rafael Mola, guitarra, y Kike Hernández, contrabajo. Ese mismo año se radicó en Nueva York, y realizó una gira con su propia orquesta, integrada por Mario Bauzá, Doug Mettome, Jimmy Nottingham, Eddie Bert, Fred Zito, Lenny Hambro y Flip Phillips, con la sección rítmica de la orquesta de Machito, René Hernández, Bobby Rodríguez, Ubaldo Nieto, Luis Miranda y José Mangual.

En 1953 viaja a California, donde funda una orquesta con el saxofonista Eddie Wasserman, con la que debuta en el Sombrero Ballroom de Los Ángeles, y en las que utiliza arpa y oboe. En este período compone Manteca suite, que graba en 1954 con la participación de Dizzy Gillespie, Ernie Royal, Quincy Jones, J. J. Jonson, Lucky Thompson, Charli Persia, José Mangual, Ubaldo Nieto, Ramón Santamaría (Mongo) y Cándido Camero.

En 1955, después de una breve estancia en La Habana, se instaló en México, donde dirigió la orquesta que acompañó a los cantantes Andy Rusell, Chris Conor, Johnny Mathis, Emilia Conde y Frank Sinatra.

En Estados Unidos, grabó con Frank Dávila, Harry Edison, Roy Eldridge, Al Porcino, Bobby Woodlen, Al Stewart, Nick Travis, Charlie Parker, Charlie Kennedy, Sol Rabinowitz, Pete Mondillo, Ralph Burns, Roberto Rodríguez, Ray Brown, Don Bagley, Billy Bauer, Buddy Rich y Don Lamond, y fue arreglista de la orquesta de Benny Goodman, para quien compuso Undercurrent Blues; con Goodman en Los Ángeles, California, conoció al compositor ruso Igor Stravinsky, de quien dijo O’Farrill: Una de mis mayores influencias fue Stravinsky y sus composiciones Petrushka y La consagración de la primavera.

Bajo esta influencia compone The Afro-Cuban Jazz SuiteI (1950), en cinco movimientos: Canción, Mambo, 6/8, Jazz y Rumba abierta. Esta obra, según Luc Delannoy: comienza y termina con un hipnótico dúo de flauta y de conga que refleja la esencia misma del tratamiento cubano de la unión de los universos musicales, el europeo (la flauta) y el africano (la conga). A esos dos instrumentos se les une entonces el oboe, seguido de las trompetas, de los saxofones y del tumbao del contrabajo.

Tras un retorno al swing y al bebop en el cuarto movimiento, O’Farrill nos lleva a los orígenes del jazz latino con una melodía de claros acentos árabes, antes de volver a hundirse en el universo de las percusiones afrocubanas. Y para Benny Carter: Por razón de la coherencia de las partes rítmicas y de sus relaciones con los solos que, a su vez, tienen su propia vida e independencia, esta suite es la obra maestra de un genio.

Fue orquestador de las bandas de Benny Goodman, Machito and his Afro-Cubans, con la que graba en 1950 su The Afro-Cuban Jazz Suite I, en la que actuaron como solistas Charlie Parker, Flip Phillips y Buddy Rich, Dizzy Gillespie, Clark Terry, Mario Bauzá, Art Farmer, Wynton Marsalis, Stan Kenton, Carl Tjader, Clark Terry, Count Basie, Guadalupe Victoria Yolí (La Lupe), Gato Barbieri, Ringo Star y David Bowie. Fue director de la orquesta de Aldemaro Romero. Incursionó en el rock con David Bowie. En 1965 regresó a Nueva York.

En 1975 ofrece con la orquesta Afro-Cubans, al frente de la cual se encontraba Mario Bauzá, un concierto en la catedral de Saint Patrick, Nueva York, en el que actuaron Alberto Socarrás, flautista; Marco Rizo, pianista, y Xiomara Alfaro, cantante. En 1976 fue seleccionada para el Premio Grammy su Three Afro Cuban Jazz Moods.

El productor Todd Barakin le grabó el disco Pure Emotion, con el que ganó en 1995 una nominación para el Grammy. En 1996 realizó una gira con su orquesta por Europa.

Padre de Arturo O’Farrill Valero, pianista, arreglista, productor, compositor y director musical mexicano.