En 1947 ingresa en el Grupo Loquibambia, integrado por Frank Emilio, piano; José Antonio Méndez, guitarra y cantante; en 1950 integra el cuerpo de baile del cabaret Tropicana; integra Las Mulatas de Fuego, baila en el conjunto del coreógrafo Alberto Alonso, con el que actuó en el teatro Radiocentro, en El Güije y El solar, y en el cuerpo de baile de Roderico Neyra (Rodney); formó pareja de baile con Rolando Espinosa.

En 1951 pasa, en sustitución de Elena Burke, al cuarteto del pianista y compositor Orlando de la Rosa, con el que viaja a Estados Unidos, integrado entonces por Aurelio Reinoso, Roberto Barceló y Adalberto del Río y actúa en Nueva York (Teatro Palace), Filadelfia, Cincinnati, Nevada y en Canadá.

De 1952 a 1953 forma parte de la orquesta femenina Anacaona, con la que viaja a Haití; desde 1953 hasta 1967 fue miembro (fundadora) del cuarteto vocal Las D’Aida, con Aida Diestro como directora, e integrado por Elena Burke, Moraima Secada, Omara y Haydée Portuondo.

Su carrera como solista la desempeña cuando el entonces director de la Empresa de Grabaciones y Ediciones Musicales (EGREM), Giraldo Piloto, le propuso motivado por el segundo disco de ella a participar como representante de la firma discográfica Areíto en el pot en Polonia. Oportunidad que supo aprovechar para lanzarse como solista en un escenario internacional.

Actuó en los teatros Alkázar, Campoamor, Martí, Casa de las Américas, en esta última, acompañada por Martín Rojas, Eduardo Ramos y otros. Se presentó por las radioemisoras Mil Diez, CMQ, Radio Progreso.

Grabó con la orquesta del pianista y compositor Julio Gutiérrez, y con el cantante chileno Lucho Gatica. Con Las D’Aida, Omara trabajó en los cabarets La Campana, Tropicana, Sans-Souci, Montmartre, Club 21, Parisién del Hotel Nacional, y realizaron giras por Venezuela, México (actuaron en el cabaret Afro), Puerto Rico, Estados Unidos (se presentaron en el hotel Fontainebleau, de Miami), y en esa misma ciudad como parte del show del cabaret Tropicana, en el programa de Steve Allen.

Con el grupo de percusión Los Papines viajó a Japón, participó en los festivales de Cannes, Francia; Orfeo de Oro, Bulgaria, donde obtuvo el primer premio por la mejor interpretación; Lira de Oro, Bratislava, Checoslovaquia; Dresden y Schelager, Alemania; y el de los diarios L’Humanité y L’Unitá en Francia e Italia, y Aguas Dulces, Lima, Perú.

En Cuba se presentó en los festivales del Creador Musical, Benny Moré in Memoriam, Ignacio Piñeiro in Memoriam, Música Popular de Varadero, Fiesta de la Música Cubana, así como en los concursos Adolfo Guzmán y Mi canto a la Ciudad. Viajó a Estados Unidos con el espectáculo Tropidanza, junto a la orquesta de Enrique Jorrín.

Además de los países mencionados, Omara hizo giras por América Latina a Nicaragua, Bolivia, Ecuador, Uruguay, Panamá, República Dominicana y Colombia; de África, Argelia; de Europa, Rumania, Polonia, Rusia, Finlandia, España, Italia, Suecia, Noruega, Holanda, Inglaterra y Suiza.

En 1996 se vincula al proyecto Buena Vista Social Club, el que la lanza nuevamente a planos internacionales y motiva a una mayor actividad discográfica; para los sellos EGREM, Nube Negra en España y World Circuit en Inglaterra.

A finales del 2009, Omara recibe el Grammy Latino por Mejor Álbum Tropical Contemporáneo, con el disco Gracias un compendio de melodías tradicionales, boleros y jazz.

Este año, Portuondo comienza de la mano de Disney interpretando la versión en español de uno de los personajes del más reciente éxito de taquilla; The Princess and the frog (Tiana y el sapo).

En la cinta animada, la cantante cubana interpreta a Mama Odie, una hechicera buena y ciega que vive en los pantanos de Luisiana. La película número 49 de Disney, dirigida por John Musker y Ron Clements transcurre en Nueva Orleans, epicentro de la música negra de Estados Unidos. Por eso, la banda sonora de la película es un exquisito compendio que incluye jazz, gospel, blues y zydeco.

Un nuevo acercamiento al cine de animación se produjo en enero de 2011 cuando prestó su voz a El Camino de las gaviotas, un corto animado coproducido entre Cuba y Brasil. Omara asumió el rol de narradora de la historia y abuela de la protagonista, una pequeña llamada María Soledad. En este nuevo trabajo interpretó la canción de cuna Duérmete mi niño en español y en portugués.

En enero de 2011 Omara ofreció un concierto con el Buena Vista Social Club en el teatro Milanés de la ciudad de Pinar del Río. Durante el concierto Omara compartió escenario con artistas pinareños.

La vida de esta importante intérprete de la música cubana fue llevada al celuloide por el cineasta Fernando Pérez en el documental Omara.

Entre los premios y reconocimiento Doña Omara ha recibido los siguientes galardones:

Premio Nacional de Música (2006), Grammy Latino (2009), Distinción Gitana Tropical por la Dirección Provincial de Cultura de La Habana (2012), Premio La Mar de Músicas 2013, Orden Lázaro Peña de Primer Grado (2017), Doctor Honoris Causa conferido por una fundación mexicana de académicos (2017), Título Doctor Honoris Causa en Artes que otorga la Universidad de las Artes 2018, Premio Lunas del Auditorio 2018, Orden del Sol Naciente, Premio a la excelencia musical de la Academia Latina de la Grabación (2019), Medalla de Oro al Mérito de las Bellas Artes.(2019), Heroína del Trabajo de la República de Cuba (2020), Premio World Pioneer 2021, otorgado por la revista británica Songlines, entre otras distinciones.

Sin duda alguna, que Doña Omara Portuondo con sus cualidades musicales excepcionales, ha marcado con sello propio, sus disímiles interpretaciones de arraigo popular.